Enjeksiyonluk Bisfosfonik Asit Küçük Hacimli Parenteraller Zoledronik Asit

Enjeksiyonluk Bisfosfonik Asit Küçük Hacimli Parenteraller Zoledronik Asit

Ürün: Zoledronik Asit Enjeksiyonu

Özellikler: 4mg / 5ml

Standart: BP, USP

Ambalaj: 10 şişe / kutu

Açıklama :

Zoledronic acid injection contains zoledronic acid, a bisphosphonic acid which is an inhibitor of osteoclastic bone resorption. Zoledronik asit enjeksiyonu, osteoklastik kemik rezorpsiyonunun bir inhibitörü olan bir bisfosfonik asit olan zoledronik asit içerir. Zoledronic acid injection 4 mg per 5 mL is available as a sterile liquid concentrate solution for intravenous infusion. Zoledronik asit enjeksiyonu, 5 mL başına 4 mg, intravenöz infüzyon için steril bir sıvı konsantre çözeltisi olarak mevcuttur. Each 5 mL concentrate vial contains 4.264 mg of zoledronic acid monohydrate, equivalent to 4 mg zoledronic acid on an anhydrous basis, 220 mg of mannitol, USP, water for injection, and 24 mg of sodium citrate, USP. Her 5 mL konsantre flakon, susuz bazda 4 mg zoledronik aside eşdeğer 4.264 mg zoledronik asit monohidrat, 220 mg mannitol, USP, enjeksiyon suyu ve 24 mg sodyum sitrat, USP içerir.

Göstergeler ve kullanımları :

Zoledronic acid injection is indicated for treatment of Paget's disease of bone in men and women. Zoledronik asit enjeksiyonu, erkeklerde ve kadınlarda Paget kemik hastalığının tedavisi için endikedir. Treatment is indicated in patients with Paget`s disease of bone with elevations in serum alkaline phosphatase of two times or higher than the upper limit of the age-specific normal reference range, or those who are symptomatic, or those at risk for complications from their disease. Tedavi, serum alkalin fosfatazda yaşa özel normal referans aralığının üst sınırından iki kat veya daha fazla yükselme olan Paget hastalığı olan veya semptomatik olan veya komplikasyonlarından dolayı risk altında olan hastalarda endikedir. hastalık.

Klinik Farmakoloji:

1. Eylem Mekanizması

The principal pharmacologic action of zoledronic acid is inhibition of bone resorption. Zoledronik asidin temel farmakolojik etkisi, kemik rezorpsiyonunun inhibisyonudur. Although the antiresorptive mechanism is not completely understood, several factors are thought to contribute to this action. Antiresorptif mekanizma tam olarak anlaşılmasa da, bu eyleme çeşitli faktörlerin katkıda bulunduğu düşünülmektedir. In vitro, zoledronic acid inhibits osteoclastic activity and induces osteoclast apoptosis. In vitro olarak, zoledronik asit osteoklastik aktiviteyi inhibe eder ve osteoklast apoptozunu indükler. Zoledronic acid also blocks the osteoclastic resorption of mineralized bone and cartilage through its binding to bone. Zoledronik asit ayrıca mineralize kemik ve kıkırdağın kemiğe bağlanması yoluyla osteoklastik emilimini de engeller. Zoledronic acid inhibits the increased osteoclastic activity and skeletal calcium release induced by various stimulatory factors released by tumors. Zoledronik asit, tümörler tarafından salınan çeşitli uyarıcı faktörlerin neden olduğu artmış osteoklastik aktiviteyi ve iskelet kalsiyum salınımını inhibe eder.

2. Farmakodinamik

Malignite (HCM) hiperkalsemisi olan hastalarda yapılan klinik çalışmalar, tek doz zoledronik asit enjeksiyonunun infüzyonunun serum kalsiyum ve fosfordaki azalma ve idrar kalsiyum ve fosfor atılımındaki artışlarla ilişkili olduğunu göstermiştir.

Osteoclastic hyperactivity resulting in excessive bone resorption is the underlying pathophysiologic derangement in hypercalcemia of malignancy (HCM, tumor-induced hypercalcemia) and metastatic bone disease. Aşırı kemik rezorpsiyonu ile sonuçlanan osteoklastik hiperaktivite, malignitenin hiperkalsemisinde (HCM, tümör kaynaklı hiperkalsemi) ve metastatik kemik hastalığında altta yatan patofizyolojik düzensizliktir. Excessive release of calcium into the blood as bone is resorbed results in polyuria and gastrointestinal disturbances, with progressive dehydration and decreasing glomerular filtration rate. Kemik emilirken kalsiyumun kana aşırı salınması, ilerleyici dehidrasyon ve azalan glomerüler filtrasyon oranıyla poliüri ve gastrointestinal rahatsızlıklara neden olur. This, in turn, results in increased renal resorption of calcium, setting up a cycle of worsening systemic hypercalcemia. Bu da, sistemik hiperkalseminin kötüleşme döngüsünü oluşturarak, kalsiyumun renal emiliminin artmasına neden olur. Reducing excessive bone resorption and maintaining adequate fluid administration are, therefore, essential to the management of hypercalcemia of malignancy. Bu nedenle, aşırı kemik rezorpsiyonunun azaltılması ve yeterli sıvı uygulamasının sürdürülmesi, malignitenin hiperkalsemisinin yönetimi için gereklidir.

Patients who have hypercalcemia of malignancy can generally be divided into two groups according to the pathophysiologic mechanism involved: humoral hypercalcemia and hypercalcemia due to tumor invasion of bone. Malignite hiperkalsemisi olan hastalar genellikle patofizyolojik mekanizmaya göre iki gruba ayrılabilir: hümoral hiperkalsemi ve kemiğin tümör invazyonuna bağlı hiperkalsemi. In humoral hypercalcemia, osteoclasts are activated and bone resorption is stimulated by factors such as parathyroid hormone-related protein, which are elaborated by the tumor and circulate systemically. Humoral hiperkalsemide osteoklastlar aktive edilir ve kemik rezorpsiyonu, tümör tarafından hazırlanan ve sistemik olarak dolaşan paratiroid hormonuna bağlı protein gibi faktörlerle uyarılır. Humoral hypercalcemia usually occurs in squamous cell malignancies of the lung or head and neck or in genitourinary tumors such as renal cell carcinoma or ovarian cancer. Humoral hiperkalsemi genellikle akciğerin veya baş ve boynun yassı hücreli malignitelerinde veya böbrek hücreli karsinom veya yumurtalık kanseri gibi genitoüriner tümörlerde görülür. Skeletal metastases may be absent or minimal in these patients. Bu hastalarda iskelet metastazları olmayabilir veya minimal olabilir.

Extensive invasion of bone by tumor cells can also result in hypercalcemia due to local tumor products that stimulate bone resorption by osteoclasts. Kemiklerin tümör hücreleri tarafından aşırı invazyonu, osteoklastlar tarafından kemik emilimini uyaran lokal tümör ürünlerine bağlı hiperkalsemiye neden olabilir. Tumors commonly associated with locally mediated hypercalcemia include breast cancer and multiple myeloma. Lokal aracılı hiperkalsemi ile yaygın olarak ilişkili tümörler arasında meme kanseri ve multipl miyelom bulunur.

Total serum calcium levels in patients who have hypercalcemia of malignancy may not reflect the severity of hypercalcemia, since concomitant hypoalbuminemia is commonly present. Eşlik eden hipoalbüminemi yaygın olarak mevcut olduğundan, malignitenin hiperkalsemisi olan hastalarda toplam serum kalsiyum seviyeleri hiperkalseminin şiddetini yansıtmayabilir. Ideally, ionized calcium levels should be used to diagnose and follow hypercalcemic conditions; İdeal olarak, hiperkalsemik durumları teşhis etmek ve takip etmek için iyonize kalsiyum seviyeleri kullanılmalıdır; however, these are not commonly or rapidly available in many clinical situations. bununla birlikte, bunlar çoğu klinik durumda yaygın veya hızlı bir şekilde mevcut değildir. Therefore, adjustment of the total serum calcium value for differences in albumin levels (corrected serum calcium, CSC) is often used in place of measurement of ionized calcium; Bu nedenle, toplam serum kalsiyum değerinin albümin seviyelerindeki farklılıklar için düzeltilmesi (düzeltilmiş serum kalsiyum, CSC) genellikle iyonize kalsiyumun ölçülmesi yerine kullanılır; several nomograms are in use for this type of calculation [see DOSAGE AND ADMINISTRATION (2)]. bu tip hesaplama için birkaç nomogram kullanılmaktadır [bakınız DOZAJ VE YÖNETİM (2)].

3. Farmakokinetik

Hiperkalsemili hastalarda farmakokinetik veriler mevcut değildir.

dağıtım

Single or multiple (q 28 days) 5-minute or 15-minute infusions of 2, 4, 8 or 16 mg zoledronic acid injection were given to 64 patients with cancer and bone metastases. Kanser ve kemik metastazı olan 64 hastaya 5 veya 15 dakikalık 2, 4, 8 veya 16 mg zoledronik asit enjeksiyonu tek veya çoklu (q 28 gün) infüzyonu verildi. The postinfusion decline of zoledronic acid concentrations in plasma was consistent with a triphasic process showing a rapid decrease from peak concentrations at end of infusion to less than 1% of Cmax 24 hours postinfusion with population half-lives of t1/2α 0.24 hours and t1/2β 1.87 hours for the early disposition phases of the drug. Plazmada zoledronik asit konsantrasyonlarının infüzyon sonrası düşüşü, infüzyonun sonunda pik konsantrasyonlardan, infüzyonun ardından 24 saat Cmax'ın% 1'inden daha azına, t1 / 2a 0.24 saat ve t1 / t1 / t1 / t1 / t İlacın erken tasfiye aşamaları için 2β 1.87 saat. The terminal elimination phase of zoledronic acid was prolonged, with very low concentrations in plasma between Days 2 and 28 postinfusion, and a terminal elimination half-life t 1/2γ of 146 hours. Zoledronik asidin terminal eliminasyon fazı, infüzyondan sonra 2. ve 28. Günler arasında plazmada çok düşük konsantrasyonlar ve 146 saatlik bir terminal eliminasyon yarılanma ömrü t 1 / 2γ ile uzatıldı. The area under the plasma concentration versus time curve (AUC0-24h) of zoledronic acid was dose proportional from 2 to 16 mg. Plazma konsantrasyonu altındaki zoledronik asidin zaman eğrisine (AUC0-24h) karşı alan doz 2 ila 16 mg arasında orantılıydı. The accumulation of zoledronic acid measured over three cycles was low, with mean AUC0-24h ratios for cycles 2 and 3 versus 1 of 1.13 ± 0.30 and 1.16 ± 0.36, respectively. Üç döngüde ölçülen zoledronik asit birikimi düşüktü, sırasıyla 1.13 ± 0.30 ve 1.16 ± 0.36 olan 2'ye karşı 3 ve 3 döngüleri için ortalama AUC0-24h oranları.

In-vitro ve ex-vivo çalışmalar, insan kanının hücresel bileşenleri için zoledronik asidin düşük afinitesini gösterdi,

30 ng / mL ila 5000 ng / mL konsantrasyon aralığında ortalama kan: plazma konsantrasyon oranı 0.59'dur.

İn vitro olarak, plazma proteinine bağlanma düşüktür, bağlanmamış kısım 2 ng / mL'de% 60 ila 2000 ng / mL zoledronik asitte% 77 arasındadır.

Metabolizma

Zoledronic acid does not inhibit human P450 enzymes in vitro. Zoledronik asit insan P450 enzimlerini in vitro inhibe etmez. Zoledronic acid does not undergo biotransformation in vivo. Zoledronik asit in vivo biyotransformasyona uğramaz. In animal studies, less than 3% of the administered intravenous dose was found in the feces, with the balance either recovered in the urine or taken up by bone, indicating that the drug is eliminated intact via the kidney. Hayvan çalışmalarında, uygulanan intravenöz dozun% 3'ünden daha azı dışkıda bulundu, denge ya idrarda geri kazanıldı ya da kemik tarafından alındı, bu da ilacın böbrek yoluyla bozulmadan elimine edildiğini gösterdi. Following an intravenous dose of 20 nCi 14C-zoledronic acid in a patient with cancer and bone metastases, only a single radioactive species with chromatographic properties identical to those of parent drug was recovered in urine, which suggests that zoledronic acid is not metabolized. Kanser ve kemik metastazı olan bir hastada intravenöz 20 nCi 14C-zoledronik asit dozunu takiben, idrarda sadece ana ilacınki ile aynı kromatografik özelliklere sahip tek bir radyoaktif tür geri kazanıldı, bu da zoledronik asidin metabolize olmadığını gösterir.

Boşaltım

In 64 patients with cancer and bone metastases, on average (± sd) 39 ± 16% of the administered zoledronic acid dose was recovered in the urine within 24 hours, with only trace amounts of drug found in urine post-Day 2. The cumulative percent of drug excreted in the urine over 0 to 24 hours was independent of dose. Kanser ve kemik metastazı olan 64 hastada, uygulanan zoledronik asit dozunun ortalama (± sd)% 39 ± 16'sı 24 saat içinde idrarda geri kazanıldı ve 2. gün sonra sadece idrarda eser miktarda ilaç bulundu. 0 ila 24 saat boyunca idrarla atılan ilacın yüzdesi dozdan bağımsızdır. The balance of drug not recovered in urine over 0 to 24 hours, representing drug presumably bound to bone, is slowly released back into the systemic circulation, giving rise to the observed prolonged low plasma concentrations. İdrarda 0 ila 24 saat boyunca geri kazanılmayan ve muhtemelen kemiğe bağlı ilacı temsil eden ilaç dengesi, yavaş yavaş sistemik dolaşıma geri döner ve gözlemlenen uzun süreli düşük plazma konsantrasyonlarına neden olur. The 0 to 24 hour renal clearance of zoledronic acid was 3.7 ± 2 L/h. 0 ila 24 saatlik zoledronik asidin renal klerensi 3.7 ± 2 L / s idi.

Zoledronic acid clearance was independent of dose but dependent upon the patient's creatinine clearance. Zoledronik asit klerensi dozdan bağımsızdır ancak hastanın kreatinin klerensine bağlıdır. In a study in patients with cancer and bone metastases, increasing the infusion time of a 4-mg dose of zoledronic acid from 5 minutes (n=5) to 15 minutes (n=7) resulted in a 34% decrease in the zoledronic acid concentration at the end of the infusion ([mean ± SD] 403 ± 118 ng/mL versus 264 ± 86 ng/mL) and a 10% increase in the total AUC (378 ± 116 ng xh/mL versus 420 ± 218 ng xh/mL). Kanser ve kemik metastazı olan bir çalışmada, 4 mg'lık bir zoledronik asit dozunun infüzyon süresini 5 dakikadan (n = 5) 15 dakikaya (n = 7) artırmak, zoledronik asitte% 34'lük bir azalmaya neden oldu. infüzyon sonunda konsantrasyon ([ortalama ± SD] 403 ± 118 ng / mL, 264 ± 86 ng / mL) ve toplam AUC'de% 10 artış (378 ± 116 ng xh / mL, 420 ± 218 ng xh / mL) eklenmiştir. The difference between the AUC means was not statistically significant. EAA ortalamaları arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi.

Özel Nüfuslar

pediatri

Zoledronik asit enjeksiyonunun çocuklarda kullanımı endike değildir [bkz. PEDİATRİK KULLANIM (8.4)].

geriatri

38 ila 84 yaşları arasında değişen kanser ve kemik metastazı olan hastalarda zoledronik asidin farmakokinetiği yaştan etkilenmemiştir.

Yarış

Nüfus farmakokinetik analizleri, kanser ve kemik metastazı olan Japon ve Kuzey Amerika (Kafkas ve Afrika kökenli Amerikalı) hastalarında farmakokinetikte herhangi bir farklılık göstermedi.

Karaciğer Yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin zoledronik asidin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için klinik çalışma yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliği

The pharmacokinetic studies conducted in 64 cancer patients represented typical clinical populations with normal to moderately impaired renal function. 64 kanser hastasında yapılan farmakokinetik çalışmalar, normal ila orta derecede bozulmuş böbrek fonksiyonu olan tipik klinik popülasyonları temsil etmiştir. Compared to patients with normal renal function (N=37), patients with mild renal impairment (N=15) showed an average increase in plasma AUC of 15%, whereas patients with moderate renal impairment (N=11) showed an average increase in plasma AUC of 43%. Normal böbrek fonksiyonu olan hastalara (N = 37) kıyasla, böbrek yetmezliği hafif (N = 15) olan hastalarda plazma EAA'sında ortalama% 15, orta derecede böbrek yetmezliği (N = 11) olan hastalarda ise ortalama % 43'lük plazma EAA. Limited pharmacokinetic data are available for zoledronic acid injection in patients with severe renal impairment (creatinine clearance less than 30 mL/min). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL / dakikadan az) zoledronik asit enjeksiyonu için sınırlı farmakokinetik veriler mevcuttur. Based on population PK/PD modeling, the risk of renal deterioration appears to increase with AUC, which is doubled at a creatinine clearance of 10 mL/min. Popülasyon PK / PD modellemesine dayanarak, 10 mL / dak'lık bir kreatinin klerensinde iki katına çıkan AUC ile renal bozulma riski artmaktadır. Creatinine clearance is calculated by the Cockcroft-Gault formula: Kreatinin klerensi Cockcroft-Gault formülü ile hesaplanır:

formül

Zoledronic acid injection systemic clearance in individual patients can be calculated from the population clearance of zoledronic acid injection, CL (L/h)=6.5(CLcr/90)0.4. Bireysel hastalarda zoledronik asit enjeksiyon sistemik klerensi, zoledronik asit enjeksiyonunun popülasyon klerensinden hesaplanabilir, CL (L / h) = 6.5 (CLcr / 90) 0.4. These formulae can be used to predict the zoledronic acid injection AUC in patients, where CL = Dose/AUC0-∞. Bu formüller CL = Doz / AUC0-∞ olan hastalarda zoledronik asit enjeksiyon EAA'sını tahmin etmek için kullanılabilir. The average AUC0-24 in patients with normal renal function was 0.42 mg•h/L and the calculated AUC0-∞ for a patient with creatinine clearance of 75 mL/min was 0.66 mg•h/L following a 4-mg dose of zoledronic acid injection. Böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda ortalama AUC0-24 0.42 mg • h / L ve kreatinin klerensi 75 mL / dak olan bir hasta için hesaplanan AUC0-∞ 0.66 mg • h / L idi ve 4 mg'lık bir zoledronik dozu sonrasında asit enjeksiyonu. However, efficacy and safety of adjusted dosing based on these formulae have not been prospectively assessed. Bununla birlikte, bu formüllere dayalı olarak ayarlanan dozlamanın etkinliği ve güvenliği prospektif olarak değerlendirilmemiştir.